遗传性出血性毛细血管扩张症的遗传学

遗传性出血性毛细血管扩张症的遗传学

遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性

遗传性血管发育异常的一种疾病。1864 年该病由SUTTON 首例报道。1896 年RENDU 对该病进行了较详细地论述。1901 年OSLER 报道该病的家族性及其临床特征。以后，WEBER 也阐述了该病例。因此，该病用三者的名字命名，也称为Osler- Rendu-Weber 病。1909 年Hanes 以彩色图示颇为全面地讨论了该病，并把该病命名为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)。

该病自1864 年首次报道，该病经历了一百四十年历史的探讨， 直到1994 年研究才有了突破性进展， 发现HHT 是endoglin(ENG)基因突变所致。ENG 基因被定位于9q34.1。 由ENG 基因突变所引起的HHT 称为HHT1。 以后研究又发现，引起HHT的另一原因是activin receptor- like kinase 1(ALK- 1)基因突变。 ALK- 1 基因被定位12q11- q14。 由ALK- 1 基因突变所引起的HHT 称为HHT2。 因此，HHT 具有遗传异质性。ENG 基因全长约40 kb， 由14 个外显子构成，其编码endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG 蛋白是分子量为180 kD 的同源二聚体膜糖蛋白， 亚基有653 个氨基酸残基组成， 主要表达在血管内皮细胞上。 目前研究认为，ENG 蛋白是转化生长因&transforming growth factor- β，TGF- β)受体复合物的功能性组成成分。 在人类组织细胞中目前仅发现有TGF- β1、2、3 三种。ENG 结合TGF- β1 和TGF- β3，但不结合TGF- β2。TGF- β 是一组具有调节细胞生长和分化功能的超家族, 其化学本质是结构类似而功能不同的肽类物质。TGF- β 家族在胚胎发育、造血、血管生成、细胞间质形成、免疫调节等过程中起着重要调节作用。

ALK- 1 基因全长约14 kb， 由10 个外显子构成，其编码ALK- 1 蛋白。ALK- 1 蛋白是由503 个氨基酸残基组成,其是1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体,其主要表达在内皮细胞上。1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体已鉴定七种， 分别称为ALK- 1、2、3、4、5、5、7。体外研究显示，ALK- 1 结合TGF- β1 和activin-A， 并且可显示应答TGF- β1 或TGF- β3 的信号作用。ALK- 1 传递信号， 需要通过Smad 1 和Smad 5 的磷酸化。Smad 是一个家族，它们的主要作用是在细胞内传递TGF- β 家族信号。

目前发现与HHT 有关的不同的突变共有129个， 其中有79 个与ENG 基因突变有关，50 个与ALK- 1 基因突变有关。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变有错义突变、无义突变、剪接点突变以及碱基缺失。目前研究认为HHT 产生的机制是单倍不足或显性失活。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变，导致相应表达的ENG 蛋白或ALK- 1 蛋白结构的改变， 从而影响生物信号传导途径的异常， 引起血管的发育不良，形成HHT。具体引起生物信号传导的异常途径，近年研究有一定进展，但详细情况尚不清楚，有待深入研究。现今的研究成果认为，TGF- β 通过调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡， 来调控内皮细胞的功能。ALK- 5 信号途径的影响是通过Smad 2/3的信号传递，导致细胞外基质的产生和血管的成熟， 而ALK- 1 信号途径的影响是通过Smad 1/5 的信号传递，导致内皮细胞的增生和内皮细胞的移行。在调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡过程中，ENG 蛋白起着一个关键的作用。由此，可以解释为什么当ENG 或ALK- 1 基因突变时，可以导致一个类似的病理学现象。

据目前的研究资料，尚未发现突变热点，尚未发现突变的基因型与临床表型的关系。

对HHT 患者的治疗和处理的关键是建立早期的诊断，以便对HHT 患者进行跟踪和观测。HHT 患者的分子遗传学检测作为临床诊断的依据是很有用的。

结肠毛细血管扩张症病因

Ⅰ型：获得性血管畸形。最为常见，占所有结肠血管扩张症的90%以上，是引起下消化道出血的最常见原因，比结肠肿瘤和结肠憩室炎引起的下消化道出血还要多。病变多为单发，由薄壁血管组成，不伴有炎症和纤维化。尽管多发于右半结肠，也可以发生于左半结肠和小肠。偶有报道发生于食管、胃、十二指肠和空、回肠，血管病变不累及其他内脏。尽管多发于老年人，但该病也可发生于任何年龄的人群。病变出血大多发生于伴有高血压、动脉硬化、糖尿病、肝硬化、门脉高压症、慢性阻塞性肺病以及慢性肾病的老年人。

Ⅱ型：先天性动静脉畸形。始发于青年人，病变多呈弥漫性，但非浸润性，由异常动脉和静脉构成。通常发生于小肠，多发，也可发生于结肠。与遗传性出血性毛细血管扩张症相似，但不伴有Osler-Rendu-Weber综合征(遗传出血性毛细血管扩张症)的全身性表现。这些先天性病变有时还伴有Tumer综合征(表现为躯体短小，性腺发育不全和蹼颈等畸形)。

Ⅲ型：遗传性毛细血管扩张症。大多具有家族遗传史。肠道出血极少发生于35岁以前，可以发生于胃肠道的任何部位，但回肠和右半结肠最多见，常为多发，散在分布。在口咽部和舌黏膜处可见典型的毛细血管扩张表现。其他常被侵犯的脏器包括肾、肝、脑和肺。毛细血管、小动脉和小静脉管壁内弹力纤维和肌纤维的薄弱，使得病变部位易在受损伤后发生大量出血，这种情况可由于患者的血小板减少变得更加严重。毛细血管扩张症的典型内镜表现为小的红色黏膜病变，呈扁平卵圆形，轻压变成白色，局部可见似蜘蛛网样细小血管网。

皮下出血点是什么原因 遗传性出血性毛细血管扩张症

遗传性出血性毛细血管扩张症主要是由于局部的血管比较脆弱引起的，这种出血的特点时是经常发生在同一个部位。

鼻子出血是什么原因

1、气候因素

气候干燥导致鼻黏膜干燥结痂所致。

2、外伤

抠鼻子、过于用力擤鼻子、剧烈喷嚏等，都会损伤鼻黏膜血管，导致鼻出血。孩子跌倒后撞伤鼻部，使鼻黏膜撕裂，也会引起鼻出血。

3、发热

尤其是上呼吸道感染引起的发热、流感、出血热等。

4、鼻腔和鼻窦有炎症

各种鼻腔和鼻窦的非特异性和特异性感染都会因黏膜病变损伤血管而出血。

5、鼻腔异物

孩子把纸团、果皮、瓜子、玩具小零件等东西塞进鼻腔，容易造成继发感染，引起黏膜糜烂出血。

6、维生素缺乏

以维生素C、维生素K、维生素P 及钙缺乏多见。

7、遗传性出血性毛细血管扩张症

遗传性出血性毛细血管扩张症，这种情况常有家族史。

胃出血的原因 血管病变

主动脉瘤、脾动脉瘤、胃壁内小动脉瘤、血管瘤、胃粘膜下动静脉畸形、遗传性出血性毛细血管扩张症。

毛细血管扩张是怎么引起的

(一)先天性毛细血管扩张

1.遗传性出血性毛细血管扩张：为常染色体显性遗传。

2.共济失调毛细血管扩张症：为常染色体隐性遗传。

3.Bloom综合征：为常染色体隐性遗传。

4.Goltz综合征：为常染色体隐性遗传。

5.先天性毛细血管扩张性大理石皮肤病。

6.蜘蛛瘟：可为先天性，也可为获得性。

(二)老年性毛细血管扩张症

为生理的皮肤萎缩、松弛。弹性差引起。

(三)冶并其他疾病者

1.蜘蛛疲 常见.于肝脏病、妊娠、可能与雌激素有关。

2.毛细血管扩张性红斑狼疮 为红斑狼疮少见的类型。可能与光敏和自身免疫机制所致的血管功能紊乱有关。

3.持久性斑疹性毛细血管扩张症 为色素性等麻疹的特殊类型。

4.干燥综合征 可能与高Y一球蛋白有关。

5.毛细血管扩张性环状紫疾 病因不明。属淋巴细胞围管性毛细血管炎。

(四)继发性毛细血管扩张症

1.先天性遗传性①先天性皮肤异色症;②先天性角化不良症;③着色性干皮病;为常染色体隐性遗传。

2.血管性疾病①血管瘤;②血管纤维瘤;③血管萎缩性皮肤异色症地静脉曲张;⑤结节性多动脉炎;③肢端动脉痉挛症。

3.物理性①慢性放射性皮炎;②日光性皮炎;③炼钢工人、炊事员长期火烤。

4.内分泌①糖尿病性类脂质渐进性坏死;②酒渣鼻;③孕妇;④肝病雌激素异常。

5.其他①系统性肥大细胞增多症;②肉样瘤病;③嗜酸性肉芽肿;④乳腺癌;⑤癫痕疙瘩。

6.免疫性①红斑狼疮;②硬皮病;③皮肌炎。

毛细血管扩张症引起的原因是什么

1. 原发性面部毛细血管扩张症，常有家族史，多并发于某些遗传病，如：毛细血管性母斑、血管瘤血管角皮炎、遗传性出血性毛细血管扩张、蜘蛛状毛细血管扩张等，均属遗传所致。

2. 继发性面部毛细血管扩张症：病因有5种：高原性气候：如西藏、青海高原等地，空气稀薄，皮肤缺氧，导致红细胞数增多，血管代偿性扩张，久而久之，血管收缩功能障碍，引起永久性毛细血管扩张。激素依赖性毛细血管扩张：激素类药膏有抗过敏、消炎等作用，但长期应用会减低毛细血管的弹性，增加毛细血管的脆性，导致毛细血管扩张，色素沉着等。物理因素刺激：长期在野外工作，遭风吹日晒、高温、冻疮的刺激使毛细血管的耐受性超过了正常范围，引起毛细血管扩张破裂，造成面色红或紫红色。局部或全身疾病的并发症：如酒渣鼻，瘢痕疙瘩、放射性皮炎、肝硬化、二尖瓣狭窄及关闭不全、肺心病、甲亢、糖尿病、静脉曲张等均可引起毛细血管扩张。换肤不当的后遗症：换肤说白了就是酸腐蚀，常用的是苯甲酸和果酸对皮肤表层进行腐蚀，使斑脱落。酸既可腐蚀皮肤而脱落，亦会破坏毛细血管弹性，使毛细血管扩张或破裂。

遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断

患者，男，64 岁。因腹痛、呕吐1d ，加重伴便血半天入院。体检：神清，急性痛苦面容，腹软，脐周压痛，无肌卫及反跳痛。患者诉自5 岁开始常出现随体位改变的头晕、心慌症状，严重时可有昏厥。自幼常有鼻出血，尤其易发生于夜间。患者父亲死于脑溢血，母亲死于心力衰竭，具有可疑出血及心血管异常家庭史。血液检查：ALB 2414gPL ， GLB 5812gPL ，ALP 171IUPL ， GGT123IUPL， TBIL 412μmolPL 。大便隐血试验( + + ) 。ECG：完全性右束支传导阻滞。腹部平片：肠道积气明显，可见多个高低不等的液气平。B 超：肝内多发囊性回声，可与肝动脉相通，肝动脉阻力指数增高，左侧胸腔、腹腔可见少量积液。CT：强化相肝动脉各分支显示紊乱，明显迂曲扩张，并可见团块样血管影，肝静脉显像提前;肠系膜根部血管呈漩涡样，周围肿胀，脾静脉周围软组织肿胀。DSA ：肝动脉分支异常扩张，呈现瘤样改变;胃左动脉远端分支增多、迂曲、毛细血管扩张;回结肠动脉毛细血管扩张，造影剂异常充盈。胃镜：慢性浅表性胃炎，十二指肠球部前壁散在小息肉。结肠镜检未见异常。住院期间患者夜间再次鼻出血，专科会诊鼻中隔稍左偏，麦氏区粘膜糜烂，周围可见毛细血管扩张征象。临床诊断：遗传性出血性毛细血管扩张症、低蛋白血症、肠梗阻、下消化道出血。给予相应对症及支持治疗，保守治疗肠梗阻，患者好转后出院。

本例中CT 曾怀疑肠系膜旋涡状血管系小肠旋转不良，没有得到手术证实，钡餐检查提示十二指肠升段肠系膜上动脉压迹，近端肠腔轻度扩张，局部钡剂呈一过性通过，这也许与HTT 相关的血管变异有关。至于常有随体位变动的心慌、昏厥症状，患者拒绝进行进一步的检查，但仍不能完全排除与HHT 的心脑病变相关。

HHT患者只能对症及支持治疗，尚无特殊的根治性治疗措施，止血应尽可能采取非创伤性手段。从本质上来说，HHT 是基因突变所致，生物工程及基因治疗也许将有光明的前景。对于鼻出血，以预防为主较好，比如每天使用鼻腔润滑剂。对于轻度鼻出血，应用激光治疗是最有效的方法。严重的鼻出血，可行鼻中隔成形加厚皮移植术。对于肝脏受累者曾认为介入栓塞是较有效的治疗方法，但Garcia 等 认为如肝脏HHT存在明显的门静脉- 肝静脉瘘时，肝动脉是肝脏唯一的营养血管，栓塞或结扎肝动脉可引起肝脏或胆管坏死。而且对于因肝AVM 继发的心力衰竭或肝功能衰竭的治疗，仍是难题，目前认为选择肝移植治疗方法较为合理。对于消化道出血，以保守或局部治疗为主，如果出血部位较为局限或是较大的血管畸形可采用外科手术切除。对于肺和脑部较大的AVM，可采用手术或介入栓塞疗法。

本病一般预后良好，但发生肺和P或肝内动静脉瘘者预后欠佳。HHT的病死率为10 %左右。

新生儿凝血时间长是什么原因

(1)血管因素异常：包括血管本身异常和血管外因素异常引起出血性疾病.过敏性紫癜,维生素C缺乏症,遗传性毛细血管扩张症等即为血管本身异常所致.老年性紫癜,高胱氨酸尿症等即为血管外异常所致.

(2)异常：血小板数量改变和粘附,聚集,释放反应等功能障碍均可引起出血.特发性血小板减少性紫癜,药源性血小板减少症及血小板增多症等,均为血小板数量异常所致的出血性疾病.血小板无力症,巨型血小板病等为血小板功能障碍所致的出血性疾病.

(3)凝血因子异常：包括先天性凝血因子和后天获得性凝血因子异常两方面.如血友病甲(缺少Ⅷ因子)和血友病乙(缺少Ⅸ因子)均为染色体隐性遗传性出血性疾病.维生素K缺乏症,肝脏疾病所致的出血大多为获得性凝血因子异常引起的.

遗传性出血性毛细血管扩张症体征

体检时发现在面部,唇部,口鼻粘膜,手指和脚趾尖端出现特有的从红色到紫色不等的毛细血管扩张,即可作出诊断.类似的病变可能存在于胃肠道粘膜上,从而导致胃 肠道出血.有些病人也可能有反复大量鼻出血的病史.有些病人可能兼有肺动静脉瘘(参见第212节动静脉瘘).

动静脉瘘造成自右向左分流(短路),引起呼吸困难,乏力,发绀或红细胞增多症.由于感染或非感染栓子所引起的临床表现,首先可能出现脑脓肿,暂时性缺血或卒中.脑或脊髓动静脉瘘可发生于某些家族,表现为蛛网膜下腔出血,癫痫或偏瘫.若有肺动静脉瘘家族史,在青春期进行肺CT或脑MRI检查,将有助于诊断.大多数病人的化验检查除缺铁性贫血外,通常都正常.

小孩拉稀有血丝是为什么

1、下消化道疾病

(1)、小肠疾病：肠结核、肠伤寒、钩虫病、溃疡、肠套叠、急性出血坏死性肠炎等，在小儿都有见到。

(2)、结肠疾病：急性细菌性痢疾、阿米巴脓肿、血吸虫病、结肠息肉、缺血性结肠炎等。

(3)、直肠肛管疾病：痔、肛裂等，在小儿少见。

(4)、肠道血管畸形：有先天性血管畸形、血管退行性变，遗传性毛细血管扩张等。

2、上消化道疾病：

(1)、食管疾病：小儿少见。

(2)、胃及十二指肠疾病：消化性溃疡、小儿也会患的。

(3)、肝、胆道疾病：小儿主要见于胆道蛔虫。

(4)、胰腺疾病：主要见于急性胰腺炎。

3、全身性疾病：有白血病、血小板减少性紫癜、血友病、遗传性毛细血管扩张症、流行性出血热、败血症等。