1型糖尿病和自身免疫性疾病的比较遗传学
1型糖尿病和自身免疫性疾病的比较遗传学
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，是通过复杂的遗传和环境因素相互作用而引起的。象许多自身免疫性疾病一样，1型糖尿病以免疫调节紊乱为特征，这种紊乱先于显性临床发病。
人及相应动物模型的1型糖尿病与主要组织相容性复合体(mhc)的特定等位基因相关联，这些特定等位基因也与感染性疾病的易感性和抵抗性有关。目前，应用全基因组扫描技术发现一些非mhc位点与1型糖尿病相关，这些位点赋予疾病特定的临时名称：iddm1～15。很多临时性位点的遗传学定位与其它的自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，提示临床上不同的自身免疫性疾病在病因学上具有共同通路。
一、1型糖尿病的研究手段
1型糖尿病的研究手段可分为两个主要方面：即传统的候选基因方法和最近出现的反向遗传学方法。候选基因方法目标明确，也有理可寻。该方法通常集中在小量的基因、蛋白质以及信息含量高和有重要意义的生物学通路上。这种直接的方法对于分析晚期活动性疾病是合适的，而较新的反向遗传学方法是采用覆盖全部人基因组的大量多态性标记物，对患病同胞或对有多个患病成员的家族进行广泛基因组扫描。基因组扫描方法已经应用于分析常见的复杂多基因病，包括许多自身免疫性疾病和感染性疾病，而且还应用于复杂的人类疾病的动物模型。
基因组扫描方法已经鉴定了1型糖尿病相当数量的有统计学意义的候选易感位点。这些位点通常既包括mhc，还包括许多非mhc候选位点。类似的研究已经在其它复杂的自身免疫/感染性疾病中被证实。在研究包括1型糖尿病在内的一般自身免疫性疾病中，没有发现应用基因组扫描方法所确定的候选位点(特异的非mhc基因)是遗传连锁的根源。
二、自身免疫疾病位点的共存：一种正在形成的模式
最近，人们发现1型糖尿病临时性位点的位置与其它自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，这一现象与提到的假说是一致的，即：如同mhc，这些临时位点可能拥有对于正常免疫功能非常重要的共同易感基因或生物化学途径，这些基因或途径可能对不同自身免疫疾病的免疫调节紊乱的发生起作用，并且免疫调节紊乱可能出现在明显的临床症状之前。研究发现，iddm2位于11p15.5，在此相同位置上有系统性红斑狼疮(sle)、强直性脊柱炎、哮喘和多发性硬化的位点。而位于11p15.5的候选基因是胰岛素基因本身，在胰岛素基因的5′端，同向重复序列可变数(vntr)的多态性与1型糖尿病相关。多种自身免疫性疾病在此位点的共存提示，无论在iddm2的位点上最终发现的确切基因是什么，都可能在自身免疫发展中起广泛的作用。目前所确定的1型糖尿病的大多数(15/17)临时位点，同其它自身免疫疾病或传染性疾病共存或重叠。有人提出，自身免疫位点的共存可能是由于共同的生物学通路，在人类疾病和动物模型中，与自身免疫或感染性疾病有关的都要使用这条通路。
三、亚表型的重要性
在某些情况下，在自身免疫疾病的动物模型中应用基因组扫描，一般的疾病表型分解为单个位点，具有互不相关的亚表型。这些在人类的研究中是不可能的，位于特殊位点的亚表型可能对每个位点上的候选基因的功能意义提供潜在线索。这些动物模型中的亚表型提供了在复杂自身免疫疾病表型中有关位点较多的功能特征，并且在探索特殊的人类1型糖尿病位点的候选基因中可能提供有益的生物学信息。
concannon等在人的染色体1q用d1s1617标记确定了1型糖尿病的一个新位点(最大的lod值=3.31)。这一位点和sle位点及强直性脊柱炎位点共存。这三种自身免疫疾病在这一位置的共存提示，这一位点可能与影响抗体水平的定量调节途径有关，并可能决定所有三种疾病的最终表型。各种属和各相关病种的比较分析，尤其在亚表型范围内可能有助于确定每个位点的生物学基础。
四、肿瘤生物学途径分析
肿瘤发生过程被认为是起源于环境和遗传因素复杂的共同作用。一般来说，这涉及到在一系列基本的关键通路上的基因家族性或体细胞突变，这些通路部分与细胞生长调控有关。广泛表达基因的突变结合组织特异性通路的变化，导致了某特异肿瘤类型的完整表型。
复杂的自身免疫疾病可以认为与肿瘤类似，它们涉及到环境触发因素作用于复杂的一系列相互作用的易感基因。1型糖尿病和其它自身免疫疾病/传染病之间临时位点的重叠表明，某些情况下，共同途径可能部分参与了临床不同的自身免疫疾病的病因学，环境因素、遗传位点的亚组或遗传以外的机制可能对疾病或靶组织特异性的形成有作用。
五、1型糖尿病研究的提示
1型糖尿病遗传学基因组分析已经明确了15个以上有不同统计意义的临时位点，下一步任务是确定每个遗传间隔的生物学意义。从发现1型糖尿病与mhc有关至今已经有20多年了，尽管关于mhc的生物学已经了解很多，但是mhc与1型糖尿病关系的确切生物学原理还不清楚。
多种自身免疫疾病位点之间共存的特定基础可能是由于：①相同基因的相同等位基因;②相同基因的不同等位基因;或者③紧密联系的一组功能相关基因中的不同成分。当然，对于任何指定的位点，不同的自身免疫疾病位点的共存可能是巧合的。同一家系中不同自身免疫性疾病的家族性联系、不同自身免疫疾病(包括1型糖尿病)在同一个体同时出现以及不同自身免疫性疾病拥有相同临床参数，所有这些提示自身免疫疾病/感染性疾病具有相同的生物学基础。包括1型糖尿病在内的自身免疫疾病候选位点的共存和重叠提示，在某些情况下，共同的生物学途径可能涉及1型糖尿病和其它临床不同自身免疫疾病的发病。
糖尿病会遗传吗
糖尿病是高血糖为特征的一种代谢性疾病，主要有两种类型的糖尿病。第一种1型糖尿病主要发病于30岁以下的人，发病比较突然，主要症状是多尿多食但是消瘦明显。2型糖尿病主要发病于中老年人，肥胖的人发病率比较高，而且经常伴有高血压，血脂异常、动脉硬化等疾病，主要症状是口渴、乏力，但是血糖增高不明显。
目前1型糖尿病的病因和发病机制并不清楚，主要都是认为与遗传因素、环境和免疫机制有关。1型糖尿病有家族聚集性，但是并不是指家庭每一个成员都会患有。2型糖尿病的病因也不是十分明确，也有遗传的倾向，但是主要原因还是生活环境的影响。目前书上是说1型的糖尿病病因和发病机制不清楚，只是目前认为与遗传因素，环境和免疫机制有关。1型糖尿病有家族聚集性，但是不代表一家子里一定每个人都有。2型的糖尿病病因也不确定，只是说有遗传倾向，主要还是生活习惯作用大。
糖尿病是否会遗传给下一代
糖尿病是遗传性疾病
糖尿病是一种遗传性疾病，到目前已经发现，有糖尿病家族史的患者比没有家族史患者的发病率高出3~40倍。在正常人群中，糖尿病的患病率为1%~5%，但对于双亲均患糖尿病的人来讲，其子女患糖尿病的几率超过50%。
在我国，糖尿病的遗传度为51.2%~73.8%，一般高于60%。不过1型糖尿病的遗传度要低于60%，由此可见，2型糖尿病比1型糖尿病的遗传度更强一些。
糖尿病高发并非由于遗传
虽然糖尿病的发生与遗传因素有关，但随着生活水平的提高，大量高热量食物的摄入导致肥胖，继而造成胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，这是导致当前糖尿病的发病率越来越高的主因。
因此，专家说，环境因素(主要是饮食和运动)才是糖尿病发生的重要因素，即使父母患有糖尿病，如果子女注意预防，那么患糖尿病的几率也会大大降低，因此，糖尿病病人子女也不必过于担心。同样，即使父母无糖尿病，但如果不注意预防，其子女照样会患糖尿病。关注自身的“预警信号”，如高体重、高血脂、高血压、高尿酸等，早发现、早治疗，把糖尿病拒之门外。
二型糖尿病和一型糖尿病的区别
1型糖尿病和2型糖尿病之间的区别最主要的就是酮症和胰岛功能，其次是有无胰岛自身免疫的证据。
1. 1型糖尿病分为2大类，3型：自身免疫性1型糖尿病(1A型)和非自身免疫性1型糖尿病(特发性1型糖尿病，1B型)。1A型又分为速发型(经典1型糖尿病)和缓发型(LADA)。
2. 因此1型糖尿病除了LADA以外，特点都是酮症起病，病程在3个月以内，以后必须要用胰岛素维持治疗，胰岛功能很差。如果不是酮症起病，即可排除经典1型糖尿病和特发性1型糖尿病。
3. 但是2型糖尿病有时也可以以酮症起病，但是一般有诱因或者病程较长或者有并发症，酮症好转后不需用胰岛素治疗。
4. 但是在临床特征类似2型糖尿病的患者如果BMI较低，胰岛功能较差，要考虑有LADA的可能，可以行GAD-Ab和ICA检测，如果阳性则诊为1型糖尿病中的缓发型，即LADA。
5. 在酮症起病的患者确诊为1型糖尿病后，还需要行胰岛自身抗体检测，如果阳性为自身免疫性1型糖尿病，如果阴性则为特发性1型糖尿病。
妊娠肝内胆汁淤积症女性未来易患糖尿病
妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠妇女最常见的肝脏疾病，它与将来发生肝胆疾病相关，包括丙型肝炎，瑞典学者进行了ICP和自身免疫性肝病相关性研究，并在第64届AASLD年会上公布。
这项研究基于125 281例瑞典女性队列，分析了1973～2009年在瑞典医学出生登记系统中的生育妇女(11 388名)，并与瑞典患者登记系统相关联。研究对象已经存在或者后来诊断的自身免疫性疾病数据来自患者登记系统。研究者计算了ICP诊断时间小于1年、1 年到5年，以及5年以上3个亚组后来发生自身免疫性疾病的HR以及已经存在自身免疫性疾病者后来发生ICP的比值比(OR)，并用COX回归以及Logistic回归分析估计风险。
相比未诊断ICP的妇女而言，发生ICP的妇女将来更容易患自身免疫性疾病(HR为1.25)，尤其是糖尿病(HR为1.46)，其中1型糖尿病HR为1.54，2型糖尿病HR为1.34。其他如甲状腺疾病HR为1.26，克鲁病HR为1.55，银屑病HR为1.23，炎性关节病HR为1.32。同样，患有糖尿病的妇女似乎更容易患ICP，HR为2.44。
此项研究提示，患有ICP的妇女将来发生自身免疫性病的可能性增加，尤其是糖尿病，在之前的观察也发现患ICP的女性容易患妊娠期糖尿病。
糖尿病是怎么引起的
1、引起糖尿病的遗传原因
糖尿病具有家族遗传易感性。但这种遗传性尚需外界因素的作用,这些因素主要包括肥胖、体力活动减少、饮食结构不合理、病毒感染等。和1型糖尿病类似,2型糖尿病也有家族发病的特点。因此很可能与基因遗传有关。这种遗传特性2型糖尿病比1型糖尿病更为明显。例如:双胞胎中的一个患了1型糖尿病,另一个有40%的机会患上此病;但如果是2型糖尿病,则另一个就有70%的机会患上2型糖尿病。
2、引起糖尿病的饮食原因
高脂肪饮食可抑制代谢率使体重增加而肥胖。肥胖引发2型糖尿病常年食肉食者,糖尿病发病率明显高于常年素食者。主要与肉食中含脂肪、蛋白质热量较高有关。所以,饮食要多样化,以保持营养平衡,避免营养过剩。
3、引起糖尿病的其它原因
3.1、环境因素引起的糖尿病主要是2型糖尿病。2型糖尿病患者的环境因素主要是因为进食过多、缺乏运动、肥胖等引起,摄入量过多会导致胰腺工作负荷增大,最后承受不了,出现高糖症状,最后只能靠外源性胰岛素降低血糖。1型糖尿病患者存在免疫系统异常,收到某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后会导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞,而出现糖尿病。
3.2、激素异常:妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素,这些激素对胎儿的健康成长非常重要,但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用,因此引发糖尿病。妊娠第24周到28周期是这些激素的高峰时期,也是妊娠型糖尿病的常发时间。
3.3、年龄:年龄也是2型糖尿病的发病因素。有一半的2型糖尿患者多在55岁以后发病。高龄患者容易出现糖尿病也与年纪大的人容易超重有关。
3.4、自身免疫系统缺陷:因为在1型糖尿病患者的血液中可查出多种自身免疫抗体,如谷氨酸脱羧酶抗体(gad抗体)、胰岛细胞抗体(ica抗体)等。这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的b细胞,使之不能正常分泌胰岛素。
糖尿病有哪几种类型
一、1型糖尿病
1、发病机制：
1型糖尿病发病的主要病理机制，是由于胰岛B细胞受到破坏，导致了体内胰岛素的绝对缺乏。1型糖尿病 是一种自体免疫疾病。自体免疫疾病是由于身体的免疫系统对自身作出攻击而成的。糖尿病患者的免疫系统对自身分泌胰岛素的胰脏贝它细胞作出攻击并杀死他们，结果胰脏并不能分泌足够的胰岛素。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。
2、症状表现：
1型糖尿病多见于青少年和儿童，急性发病并且具有多饮、多尿、多食和体重减少的“三多一少”典型症状。因脂肪分解增多导致其分解产物血酮体水平升高，所以检查时除了高血糖和尿糖强阳性外，往往还有尿酮体阳性。较重者还可出现酮症酸中毒。
3、特点：
1型糖尿病绝大多数为自身免疫性糖尿病，而病因不清的特发性为数不多，胰岛B细胞由于受到自身免疫损伤而遭大量破坏。成年后也可发生1型糖尿病，但大多是进展缓慢，症状不明显，所以称为成人隐匿性自身免疫糖尿病，临床上常常误诊为2型糖尿病。1型糖尿病由于胰岛素绝对缺乏所以要用外源性胰岛素给予替代治疗。
二、2型糖尿病
1、发病机制：
2型糖尿病是当前糖尿病患者的主体，占到90%以上。其病理机制是多种组织细胞的胰岛素抵抗伴有胰岛素的分泌障碍，后者主要包括胰岛素量的不足或者质的下降。患者不发生自身免疫性损伤，胰岛细胞数量多不减少，但胰岛B细胞功能减退，致使患者体内胰岛素相对缺乏而造成高血糖。
2、症状表现：
病人在疾病初期或甚至终生，其生存不需要胰岛素治疗。通常无酮症酸中毒倾向，但在感染等应激情况下，也可诱发酮症酸中毒。2型糖尿病的遗传易感性较1型糖尿病强烈。由于高血糖发展缓慢，许多病人早期因无典型症状，未能引起足够注意，多年未发现糖尿病，但却有大血管和微血管病变的发生。
1型糖尿病发病的原因有哪些
1、感染：1型糖尿病的发生与病毒感染有着很显著的关系，虽然感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。但是往往人们在出现病毒后，将会引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族，都可以在1型糖尿病中起作用。
2、妊娠：经过调查发现，妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发1型糖尿病。
3、肥胖因素：目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到 36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。
4、遗传因素：糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病ⅰ型。
5、长期摄食过多：饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。
1型与2型糖尿病有什么区别
1型糖尿病和2型糖尿病之间的区别最主要的就是酮症和胰岛功能，其次是有无胰岛自身免疫的证据。
1. 1型糖尿病分为2大类，3型：自身免疫性1型糖尿病(1A型)和非自身免疫性1型糖尿病(特发性1型糖尿病，1B型)。1A型又分为速发型(经典1型糖尿病)和缓发型(LADA)。
2. 因此1型糖尿病除了LADA以外，特点都是酮症起病，病程在3个月以内，以后必须要用胰岛素维持治疗，胰岛功
能很差。如果不是酮症起病，即可排除经典 1型糖尿病和特发性1型糖尿病。
3. 但是2型糖尿病有时也可以以酮症起病，但是一般有诱因或者病程较长或者有并发症，酮症好转后不需用胰岛素治疗。
4. 但是在临床特征类似2型糖尿病的患者如果BMI较低，胰岛功能较差，要考虑有LADA的可能，可以行GAD-Ab和ICA检测，如果阳性则诊为1型糖尿病中的缓发型，即LADA。
5. 在酮症起病的患者确诊为1型糖尿病后，还需要行胰岛自身抗体检测，如果阳性为自身免疫性1型糖尿病，如果阴性则为特发性1型糖尿病。